穆罕默德二世（1４５1—1４1年）统治时期，开始了对君士坦丁堡的直接进攻。1４５３年，他率领２０万大军和３００艘战舰从陆上和水上同时进攻君士坦丁堡。君士坦丁堡虽然有许多险要和堡垒，军民也进行了拚死的抵抗，但力量对比悬殊，守军只有不足一万人。最后，城中的热那亚人作了土耳其人的内应。奥斯曼帝国以保留热那亚人在君士坦丁堡城内加拉太区的商业殖民地特权为条件，利用涂油板将７０多艘土耳其战船运过加拉太后面的陆地，然后用这些船只搭浮桥，从侧面攻城。君士坦丁堡被打开一个缺口。在顽强地坚持了５天之后，君士坦丁堡终于在1４５３年５月２９日被攻陷，皇帝君士坦丁十三世阵亡，千年的帝国灭亡了。土耳其人攻陷该城之后，大肆劫掠３天，许多居民被杀或被掠为奴隶。奥斯曼帝国迁都于此，并把君士坦丁堡改名为伊斯坦布尔，即伊斯兰教的城市，著名的圣索菲亚教堂也被改为清真寺。
拜占庭帝国的灭亡，使东欧失去了屏障。奥斯曼帝国继续扩张，在巴尔干，征服了摩利亚和雅典公国，在爱琴海上，攻占了威尼斯人和热那亚人占有的岛屿。1４５９年又征服了塞尔维亚全境，1４6３到1４6５年间征服了波斯尼亚和黑塞哥维那，1４７９年占领了阿尔巴尼亚。此外，在中间地区，奥斯曼帝国迫使瓦拉几亚和摩尔达维亚承认其宗主权。土耳其人还把热那亚人在黑海岸边的殖民地及重要商业城市卡法夺了过去，克里米亚汗也被迫臣服于奥斯曼帝国。
此后，奥斯曼帝国暂时把侵略矛头指向东方。在苏丹塞里姆一世（1５1２—1５２０年）统治时期，开始了与伊朗的长期战争。但是对伊朗的战争并不
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